Een eenzame Frankenstein (Bale) reist af naar het Chicago van de jaren ’30 om de baanbrekende wetenschapper Dr. Euphronious (de vijf keer voor een Oscar genomineerde Annette Bening) te vragen een metgezel voor hem te creëren. Samen wekken ze een vermoorde jonge vrouw weer tot leven en zo ontstaat The Bride (Buckley). Maar wat daarop volgt, hadden ze geen van beiden kunnen voorzien: Moord! Bezetenheid! Een radicale culturele verschuiving! En twee geliefden in een explosieve relatie die op de vlucht moeten voor de wet!