Wanneer de eerste en enige gast zich meldt in het huis van bewaring, blijkt het ’s werelds meest beruchte crimineel Tobin Frost te zijn. Jarenlang wist Frost zich schuil te houden, maar uiteindelijk is hij toch gevangen genomen door de CIA. Frost wordt uitgezonden naar het Safe House. Als het huis aangevallen wordt door een elite team van zwaar bewapende huurmoordenaars, lukt het de onervaren Weston om te ontvluchten en Frost mee te nemen. Vanaf dat moment verandert alles voor Weston en splijt zijn veilige wereld als een ravijn uit elkaar onder zijn voeten. Hij wordt meegezogen in een angstaanjagend spel waarbij niemand de regels kent en niemand te vertrouwen is.
's Werelds dodelijkste CIA-agenten zijn onafscheidelijke partners en beste vrienden tot ze beiden verliefd worden op dezelfde vrouw. Ze waren eens verantwoordelijk voor de ondergang van vijandelijke naties, nu echter gebruiken ze hun onvergelijkbare vaardigheden en een eindeloze reeks van hoogtechnologische gadgets tegen hun grootste aartsvijand ooit - elkaar.
Een team dat olieboringen doet, vecht om te overleven na een vliegtuigcrash. Ze zitten ergens in de wildernis en wolven zien hen als indringers.